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Introducción general a la apoptosis
Sistemas sujetos a apoptosis
 

 

La muerte celular programada es un mecanismo básico implicado de forma decisiva en numerosos procesos. Entre ellos podemos destacar:

>> DESARROLLO EMBRIONARIO:
- Escultura de numerosas estructuras
- Eliminación de estructuras
- Control de la sobreproducción de células
- Control de células defectuosas
- Formación de células diferenciales especiales

>> HOMEOSTASIS

>> MECANISMOS SELECTIVOS

 

 


>> DESARROLLO EMBRIONARIO

Las primeros observaciones que se realizaron del fenómeno de la muerte celular programada (MCP) fueron hechas en el contexto del desarrollo. De hecho, como ya se menciona en un apartado anterior, el termino muerte celular programada se comenzó a utilizar para definir la muerte celular ocurrida en determinado momento y en lugar determinado como parte del plan de desarrollo de un organismo. La dificultad que se ha presentado a la hora de estudiar la apoptosis en el desarrollo, es la eficacia en el proceso de aclaramiento de las células apoptóticas. En algunos sistemas de estudio, las células apoptóticas en gran número de ocasiones eran vistas en el interior de las células vecinas encargadas de fagocitarlas (526, Cornillon 1993). Esto hace que sea muy difícil calcular hasta donde llega el papel ejercido por la apoptosis en algunos procesos del desarrollo embrionario, ya que el número de células apoptóticas que se pueden identificar en determinado momento en un tejido embrionario es siempre muy bajo, y no se corresponde con la tasa real de apoptosis. Esto hace que en biología del desarrollo, la muerte celular programada esté aún subestimada, aunque se puede suponer la gran importancia que debe tener a partir de los datos de experimentos que muestran, que en organismos complejos, la perdida de funcionalidad del proceso de apoptosis altera el desarrollo de tal forma, que en muchos casos el animal no es viable.

A pesar de las dificultades se han hecho avances a lo largo de los años en el estudio de la apoptosis en este sistema. Se han determinado algunos objetivos que cumple la apoptosis dentro del desarrollo de un organismo, todos encaminados en último lugar, a la eliminación de células sin utilidad en ese momento y lugar. Los objetivos son los siguientes:

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- Escultura de distintas estructuras

El ejemplo más claro de esto es la eliminación de las membranas interdigitales para la formación de los dedos en vertebrados superiores. Otro proceso de formación de estructuras en que esta involucrada la apoptosis es en el vaciado de cuerpos sólidos para crear una luz. Por ejemplo, la formación de la cavidad preamniotica en el embrión de ratón por la muerte de células ectodermales de su interior (526, Coucovanis 1995).

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- Eliminación de estructuras

En el proceso de desarrollo a veces se forman estructuras que después es necesario suprimir. La razón es que pueden ser restos vestigiales de alguna estructura necesaria para una especie ancestral pero a la que la evolución ha hecho perder la utilidad. También pueden ser formaciones requeridas para determinados estadios del desarrollo y que después ya no son de utilidad. Por último, también pueden ser estructuras necesarias para un sexo pero no para el otro. Ejemplos de este objetivo de la apoptosis durante el desarrollo son los tubos pronefríticos, necesarios en peces y larvas anfibias pero que han dejado de serlo en mamíferos y por eso son eliminados. También los ductos de Müllerian, que forman el útero y los oviductos en hembras de mamíferos pero que en machos son eliminados por apoptosis. 

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- Control de la sobreproducción de células

En muchos organismos existe, en un principio, una sobreproducción celular y después, el número es ajustado a lo necesario mediante apoptosis. Aunque se había prestado mayor atención al control de proliferación celular como mecanismo de ajuste del número de células en determinado tejido, parece que este mecanismo está controlado principalmente por apoptosis. Un ejemplo es la generación de neuronas y oligodendrocitos que se hace en exceso para después ajustar su número en función del número de células que inervan o de axones que mielinizan respectivamente (526, Barres 1992).

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- Control de las células defectuosas

Durante el desarrollo, se eliminan por apoptosis células anormales, con localización errónea, no funcionales o potencialmente peligrosas, de forma que solo completen el proceso de desarrollo células no dañadas. Para ilustrar esto existen estudios en los que irradian hembras de ratón durante la gestación (526, Norinura 1996). La mayoría de los embriones mueren a consecuencia de esto, pero el incremento de anormalidades en los ratones que nacen es muy baja lo que indica que existe un mecanismo de protección contra el daño celular en el que interviene la apoptosis.

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- Formación de células diferenciadas especiales

Existen en los organismos ciertos tipos celulares que son especiales ya que han perdido su núcleo y orgánulos en el proceso de diferenciación terminal. Es el caso de los hematíes o los queratinocitos de la piel. Aunque está aún sin determinar, existen indicios de que estos procesos especializados de diferenciación son en realidad formas modificadas de apoptosis.
Existen de todas formas en los organismos en desarrollo mucha más muerte celular de la que se puede explicar, incluso antes de que las células hayan alcanzado el grado de diferenciación que las predisponga hacia determinada función. Se especula que la respuesta a esta muerte celular sin justificación sea un fenómeno de selección continua dentro del proceso del desarrollo (526).

La muerte de las células durante el desarrollo obedece a una serie de señales. Estas señales pueden proceder de las propias células que van a hacer apoptosis en un proceso de autorregulación, o del exterior. El último parece ser el mecanismo se señalización utilizado en los sistemas estudiados. La señal externa, que puede ser un factor soluble asociado a la membrana de otras células o a la matriz extracelular, puede inducir la supervivencia de la célula o bien inducir su apoptosis. Un ejemplo clásico de inducción de apoptosis mediante una señal de forma sistémica, es la perdida de la cola durante la metamorfosis de los renacuajos en respuesta al incremento en sangre de una hormona tiroidea (526, Kerr 1974).

En el proceso global de desarrollo es posible que ocurra una combinación de señales positivas y negativas para dar lugar a que esta se desarrolle de forma favorable.

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>> HOMEOSTASIS

Este es un término general que se emplea para designar los mecanismos encargados de la regulación de distintos procesos dentro del organismo. Uno de estos mecanismos de homeostasis, en que la apoptosis juega un papel muy importante, es el de la regulación del recambio de células en los tejidos. La mayoría de los tejidos del organismo experimentan, en mayor o menor medida, un recambio celular sostenido por cierto grado de proliferación de las células que lo componen u originan, acompañado de muerte y posterior eliminación de células "viejas". Esta muerte tiene lugar por apoptosis.

El concepto de senectud de las células está en parte asociado a la acumulación de daños en su material genético, que las convierte en potencialmente peligrosas. Como se podrá ver a continuación, estos daños en el ADN desencadenan respuestas mediadas por quinasas y en último lugar por el factor de transcripción p53, que pueden culminar con la apoptosis de la célula si los daños son suficientemente graves (57). Otra señal que puede desencadenar la eliminación por apoptosis de una célula dentro de determinado tejido, es la pérdida de adhesiones con la matriz que lo rodea. Este tipo de apoptosis por desarraigo se denomina "anoikis" y, además de eliminar las células que ya han dejado de formar parte del tejido al perder sus conexiones a él, evita que se puedan unir a matrices en otras localizaciones originando una displasia. La anoikis se descubrió en células epiteliales y endoteliales (461/2) (461/3), y se ha documentado in vivo en un tejido sujeto a un recambio constante como es la piel (461/6). En la actualidad se está investigando el papel de moléculas de adhesión como las integrinas (461), así como de otros componentes conocidos de las rutas de señalización de apoptosis como los receptores de muerte y las caspasas (460) en la señalización de la anoikis.

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>> MECANISMOS SELECTIVOS

Para asegurar el funcionamiento óptimo de algunos de los sistemas fisiológicos que componen los organismos superiores, deben existir procesos de selección celular. Estos están basados en mecanismos de generación de variedad celular en cuanto a su funcionalidad, seguidos de una selección de los mejores clones, normalmente en un ambiente de competencia. Estos fenómenos reproducen en el desarrollo del organismo, los procesos evolutivos que han dado lugar a la especialización y optimización de las especies. De la misma forma, consiguen una eficacia óptima de sus componentes así como una adaptación individualizada de cada organismo, en la que la participación del medio externo tiene gran importancia. Dentro de estros procesos de selección, la apoptosis juega un papel fundamental como herramienta para hacer desaparecer las células que no han sido seleccionadas.

Dos sistemas fisiológicos donde los fenómenos de selección son muy importantes son el nervioso y el inmune, precisamente sistemas entre cuyos objetivos se encuentran relacionar al organismo con su entorno y proporcionarle la mejor adaptación a el. Debido a la naturaleza de trabajo, el ejemplo de proceso de selección que se va a exponer a continuación pertenece al sistema inmune.

Selección negativa en timo.

Este proceso que se lleva a cabo en el timo como etapa final de la maduración de los linfocitos T, tiene como objeto la eliminación, por apoptosis, de los clones de timocitos que hayan generado un receptor del linfocito T hacia el antígeno (TCR, de T cell receptor) con especificidad hacia un Ag propio. De esta forma se hace posible la autotolerancia en los organismos, es decir, la incapacidad de responder a un Ag propio y por lo tanto, de desencadenar procesos autoinmunes. En el timo tiene lugar la adquisición de tolerancia central hacia todos los Ag que puedan ser presentados por sus células, fundamentalmente proteínas ubicuas de membrana y suero. Se diferencia de la tolerancia periférica adquirida en otras etapas de la ontogenia hacia Ag propios que solo pueden ser presentados en los tejidos periféricos. La selección de los clones T autorreactivos se lleva a cabo en la etapa de doble positividad de los timocitos (CD4+, CD8+). Estos se unen con alta afinidad al MHC que contiene péptidos propios y que es presentado por células presentadoras de Ag (APC) del timo. Esta unión de alta afinidad dispara en el timocito el programa de muerte por apoptosis. Se conoce poco acerca de los mecanismos moleculares que dirigen este proceso, pero parece ser muy importante en el, la presencia de las dos moléculas CD4 y CD8. Este proceso de selección negativa, junto al de eliminación de timocitos con reagrupamientos incorrectos en su TCR, parece ser responsable de la muerte del 95% de linfocitos T durante los procesos de maduración en timo (Nossal 1994, revisión del cell).

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