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Artículos de divulgación científica
“La muerte celular y el Premio Nobel 2002”
 

 


Javier Naval, Mª Angeles Álava y Alberto Anel. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular. Facultad de Ciencias. Universidad de Zaragoza  

El ser humano adulto esta formado por unos cien billones de células. Cada día, diez mil millones de estas células (una de cada diez mil) mueren y otras tantas nacen para reemplazarlas y mantener así la estructura y funcionamiento adecuado de los órganos y tejidos del organismo. Parece paradójico a primera vista que tan elevado número de muertes haya pasado desapercibido para la inmensa mayoría de los científicos hasta hace aproximadamente una década. La razón principal es que estas células se suicidan de forma discreta y sus cadáveres son rápidamente eliminados sin que queden rastros de la aparente masacre. Este proceso, fundamental no sólo para mantener el correcto funcionamiento del organismo sino también para su desarrollo y para evitar graves enfermedades, como el cáncer, se conoce con el nombre de "muerte celular programada" o "apoptosis". La palabra apoptosis es un neologismo tomado del griego clásico y se refiere a la caída de los pétalos de una flor o de las hojas secas en otoño.

La Academia Sueca ha querido premiar este año los estudios básicos, comenzados en el último cuarto del siglo XX, que permitieron descubrir la existencia en todas las células de los animales superiores, incluido el hombre, de un programa genético de muerte. En aquellos años nadie hubiera podido predecir que la respuesta a la pregunta ¿por qué y cómo se mueren las células? la proporcionara un gusano transparente de 1 mm de largo llamado Caenorhabditis elegans. La afortunada idea de utilizar a este gusano como modelo de experimentación se debe a Sidney Brenner, el mas veterano de los galardonados y el único pionero de la biología molecular que, inexplicablemente, aún no había recibido el Nobel. John Sulston y Robert Horvitz, los otros premiados, fueron pioneros en utilizar este gusano para estudiar cómo a partir del óvulo fecundado se va construyendo un gusano completo mediante sucesivas divisiones celulares y la posterior diferenciación de las correspondientes células que formarán el sistema nervioso, el tubo digestivo, los músculos, etc.. Esta investigación era factible porque el gusano adulto tiene tan solo 959 células exactamente. Sin embargo, Sulston y Horvitz encontraron un hecho paradójico: durante las divisiones celulares necesarias para construir un gusano adulto se producían siempre 1090 células. ¿Que pasaba pues con las 131 células que se producían en exceso de forma reiterada?

Para contestar a esta cuestión, Sulston y Horvitz inicialmente y más tarde el grupo fundado por Horvitz, comenzaron a analizar el desarrollo de gusanos mutantes en los que el número de células que morían era superior o inferior al número de muertes en gusanos normales. A partir de 1986, el grupo de Horvitz inició un estudio sistemático de todos los genes que aparecían alterados en estos mutantes (los llamó genes ced, por C. elegans death o genes de muerte de C. elegans). La búsqueda fue recompensada con la identificación de los genes ced-3 y ced-4, que activaban el proceso de muerte celular y el gen ced-9, que lo inhibía. La decisión de que una célula viviera o muriera estaba en manos de estos tres genes. Si una célula expresaba los tres sobrevivía, pero si no expresaba ced-9, el gen inhibidor de la muerte, se suicidaba o como se suele decir en términos científicos, entraba en apoptosis. Pero ¿por qué no aparecían nunca los cadáveres de las células muertas? Pues porque las células vecinas se comían rápidamente el cadáver, proceso que también está controlado genéticamente. Esta explicación la proporcionó Sulston al caracterizar otros mutantes ced en los que las células se morían pero las cadáveres se acumulaban.

Con toda la importancia fundamental que la apoptosis tiene para el desarrollo del gusano, este hallazgo probablemente no hubiera merecido un Nobel si la apoptosis hubiera sido importante sólo en los animales más sencillos. Sin embargo, en la primera mitad de la década de los noventa se descubrió que todos los mamíferos, incluido el hombre, poseen genes equivalentes a los que controlan la muerte de las células del gusano, por lo que la apoptosis parece ser un proceso biológico básico y universal. Por ejemplo, el homólogo del gen antiapoptótico ced-9 se llama en el hombre bcl-2 y es un oncogén, es decir, un gen implicado en el desarrollo del cáncer. Sabemos también ahora que en muchas enfermedades subyace un problema de mal funcionamiento de la apoptosis, o bien por defecto (cáncer, enfermedades autoinmunes), o bien por exceso (enfermedades neurodegenerativas, inmunodeficiencias, SIDA).

La investigación sobre la apoptosis en los últimos diez años ha adquirido un ritmo vertiginoso, escribiéndose alrededor de 12.000 artículos científicos al año sobre el tema. A pesar del poco tiempo transcurrido, se espera que en pocos años los conocimientos básicos sobre la apoptosis se puedan aplicar al diseño de fármacos que puedan activar o inhibir selectivamente la muerte de las células. En España, la investigación sobre la muerte celular está coordinada por la Red Española de Apoptosis o ApoRed que fue fundada en 1997 y agrupa a la mayoría de laboratorios que trabajan en este campo. La ApoRed posee una lista de correo electrónico, una página Web propia (http://apored.rediris.es/) y celebra una reunión anual en la que se discute la nueva información obtenida. Nuestro grupo del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza es uno de los fundadores de la ApoRed, y desarrolla una activa investigación acerca de los mecanismos de apoptosis que garantizan la correcta función y regulación del sistema inmunitario, con posibles aplicaciones al campo de las enfermedades autoinmunes, así como de los mecanismos apoptóticos de las drogas usadas en quimioterapia antileucémica y del posible uso de proteínas relacionadas con la apoptosis para el mejor diagnóstico de diversas leucemias. Estas líneas de investigación se coordinan con los grupos de Inmunología del Hospital Clínico, y con el de Hematología del Hospital Miguel Servet, respectivamente. Nuestras aportaciones al campo, aunque modestas, creemos que han sido significativas y así lo demuestra el que varias de nuestras publicaciones sean citadas repetidamente en la literatura científica. Por ello nos alegramos sobremanera del reconocimiento científico, a través de la concesión del premio Nobel a Robert Horvitz y sus colegas, de la enorme importancia que tiene la apoptosis para el desarrollo y la buena salud de los animales superiores.

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