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Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)

 

Grupo coordinado por Mar Orzáez Calatayud

Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)
C/ Eduardo Primo Yúfera 3
46012 Valencia

E-mail: morzaez@cipf.es
Tel: +34 96 328 96 80
Fax: +34 96 328 97 01
Web: http://www.cipf.es/web/portada/quimica-de-peptidos-y-proteinas


Miembros del grupo

- Mónica Sancho, PhD.
- Ainhoa Genovés, PhD.
- Tatiana Guevara, PhD
- Vicente Andreu
- Guillermo García
- Alicia García

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Líneas de Investigación

El objetivo de nuestro grupo de investigación es el desarrollo de moduladores de interacciones proteína-proteína, como potenciales fármacos, dirigidos a restablecer el equilibrio en procesos patológicos. Nuestra investigación se centra en el estudio de las rutas de apoptosis e inflamación. La pérdida del equilibrio en los procesos de apoptosis se encuentra en el origen de numerosas enfermedades. Un exceso de apoptosis puede generar patologías provocadas por eventos de isquemia-reperfusión o por tratamientos quimioterapéuticos, mientras que defectos en apoptosis se asocian a la aparición de tumores.


En nuestro laboratorio hemos desarrollado una familia de inhibidores del Apoptosoma capaces de frenar los procesos de muerte exacerbada.  La eficacia de estos inhibidores ha sido evaluada  tanto en modelos celulares como en modelos in vivo de inducción de apoptosis por diversos estímulos (quimioterapeúticos, isquemia-reperfusión etc.).


En una segunda línea de investigación, hemos identificado una molécula capaz de inducir la oligomerización de procaspasa-9 y su activación, para el tratamiento de procesos tumorales que actualmente está siendo evaluada en modelos celulares e in vivo de cáncer de mama.


Por último, hemos iniciado un proyecto para estudiar la red de interacciones que se establece entre los dominios transmembrana (TMDs) de las proteínas de la familia Bcl-2 y su relevancia funcional. En este momento disponemos de un mapa de interacciones, y estamos explorando su relevancia funcional en modelos de apoptosis.


Los procesos inflamatorios, del mismo modo que los apoptóticos, están sometidos a una estricta regulación y su alteración está en el origen de enfermedades tan diversas como la artritis reumatoide, la diabetes o la psoriasis.  El inflamasoma es un componente de la respuesta inmune innata cuya implicación en el origen de estas patologías ha sido demostrada recientemente.


Una nueva línea de investigación de nuestro grupo, se ha centrado en la búsqueda de moduladores de la activación del inflamasoma, lo que nos ha permitido seleccionar una familia de moléculas que actualmente se están evaluando en sistemas celulares de inflamación.

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Publicaciones

  • BH3-mimetics- and cisplatin-induced cell death proceeds through different pathways depending on the availability of death-related cellular components.
    Andreu-Fernández V, Genovés A, Messeguer A, Orzáez M, Sancho M, Pérez-Payá E
    PLoS One. 2013; 8(2):e56881.
  • Optimizing the control of apoptosis by amide/triazole isosteric substitution in a constrained peptoid.
    Corredor M, Bujons J, Orzáez M, Sancho M, Pérez-Payá E, Alfonso I, Messeguer A.
    Eur J Med Chem. 2013 May; 63:892-6.
  • A polymeric nanomedicine diminishes inflammatory events in renal tubular cells.
    AC Ucero, S Berzal, C Ocaña, M Sancho, M Orzáez, A Messeguer, M Ruiz-Ortega, J Egidoa, MJ Vicent, A Ortiz, AM. Ramos.
    PLoS One. 2013 Jan 2; 8(1):e51992.
  • Enzyme-responsive silica mesoporous supports capped with azopyridinium salts for controlled delivery applications.
    Mas N, Agostini A, Mondragón L, Bernardos A,Sancenón F, Marcos MD, Martínez-Máñez R, Costero AM, Gil S, Merino-Sanjuán M, Amorós P, Orzáez M, Pérez-Payá E.
    Chemistry. 2013 Jan 21 (19): 1346-56.
  • Synthesis of enantiomerically pure perhydro-1,4-diazepine-2,5-dione and 1,4-piperazine-2,5-dione derivatives exhibiting potent activity as apoptosis inhibitors.
    Moure A, Orzáez M, Sancho M, Messeguer A
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2012 Dec 1;22(23):7097-9.
  • Intrinsic caspase-8 activation mediates sensitization of erlotinib-resistant tumor cells to erlotinib/cell cycle inhibitors combination treatment Autores (p.o. de firma): Orzáez M, Guevara T, Sancho M and Pérez-Payá E.
    Cell Death Disease. 2012 Oct 25; 3:e415, doi:10.1038/cddis.2012.155.
  • Specific nitration of tyrosines 46 and 48 makes cytochrome c assemble a non-functional apoptosome.
    García-Heredia JM, Díaz-Moreno I, Díaz-Quintana A, Orzáez M, Navarro JA, Hervás M, De la Rosa MA.
    FEBS Letter. 2012 Jan20; 586: 154-8.
  • Minocycline inhibits cell death and decreases mutant Huntingtin aggregation by targeting Apaf-1.
    Sancho M, Herrera AE, Gortat A, Carbajo RJ, Pineda-Lucena A, Orzáez M, Pérez-Payá E
    Human Molecular Genetics. 2011 Sep 15, vol. 20, pág. 3545-53.
  • In vivo discovery of a peptide that prevents CUG-RNA hairpin formation and reverses RNA toxicity in myotonic dystrophy models.
    García-López A, Llamusí B, Orzáez M, Pérez-Payá E, Artero RD
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011 Jul 19; 108: 11866-71.
  • Molecules that modulate Apaf-1 activity.
    Pérez-Payá E, Orzáez M, Mondragón L, Wolan D, Wells JA, Messeguer A, Vicent MJ
    Medicinal Research Reviews. 2011 Jul; 31: 649-75.
  • Polypeptide modulators of CARD-CARD-mediatedprotein-protein interactions.
    Palacios-Rodríguez Y, García-Laínez G, Sancho M, Gortat A, Orzáez M and Pérez-Paya E.
    Journal of Biological Chemistry. 2011 Dec 30;286 (52):44457-66.
  • Characterization of Dequalinium as a XIAP antagonist that targets the BIR2 domain.
    Orzáez M, Gortat M, Sancho M, Carbajo RJ, Pineda-Lucena A, Palacios-Rodríguez Y, Pérez-Paya E.
    Apoptosis. 2011 May 16(5):460-7.
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Proyectos de Investigación y Contratos

  • Chemical tools that modify cellular fate:  Molecular mechanism of action of apoptosis modulators. MICINN. SAF2010 15512.
    2010 - 2013
  • Identificación de nuevas dianas terapéuticas en angiogénesis y apoptosis basadas en interacciones proteína-proteína. Generalitat Valenciana. Programa PROMETEO (Prometeo 2010/005).
    2010 - 2013
  • Spanish Ion Channel Inniciative. MICINN CSD2008-00005
    2009 - 2013
  • Apoptosis inhibitors in organ transplantation
    Fundación Renal Tomás Osma
    2010 - 2011
  • Identificación de rutas de conexión entre ciclo celular y apoptosis. Estudios proteómicos diferenciales en líneas tumorales con o sin p53.
    Generalitat Valenciana
    2008

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Tesis Doctorales

  • “Nuevos moduladores de inflamación en procesos de patología”. Guillermo García Laínez. En curso.

  • -“Relevancia de los segmentos transmembrana de las proteínas de la familia Bcl-2 en apoptosis e inflamación”. Vicente Andreu-Fernández. En curso.

  • “Inhibición de complejos CDK/ciclina en modelos celulares de patología”. Tatiana Guevara. Año 2012.

  • “Búsqueda de supresores químicos de la toxicidad de las expansiones CTG en Drosophila”.
    Amparo García López. Año 2010.

 

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Patentes

  • INVENTORES: Messeguer A., Alfonso Rodríguez I., Corredor Sánchez M., Orzáez M., Pérez Payá E.
    TÍTULO: Compuestos bicíclicos inhibidores de Apaf-1.
    Nº DE REGISTRO: P201132064.  Priority date: 21 diciembre 2011
    ENTIDAD: Centro de Investigación Príncipe Felipe/CSIC
  • INVENTORES: Pérez Payá, E., Malet, G., Orzáez, M., Mondragón, L., Messeguer, A., Sanclimens, G., Moure, A. y Vicent, M.J.
    TÍTULO: Polymer conjugate compounds for the inhibition of apoptosis.
    Nº DE REGISTRO: PXEP 00457/2007.  Priority date: 21 May 2007
    ENTIDAD: Centro de Investigación Príncipe Felipe/CSIC
    Transferida a Laboratorios Salvat, SA. Mayo 2008
  • INVENTORES (p.o. de firma): Pérez Payá, E., Malet, G., Orzáez, M., Mondragón, L., Messeguer, A., Sanclimens, G., Moure, A. y Vicent, M.J.
    TÍTULO: Compound for the inhibition of apoptosis.
    Nº DE REGISTRO: PXWO 00844/2006.  Priority country: Spain. Priority date: 23 Nov 2006
    ENTIDAD: Centro de Investigación Príncipe Felipe/CSIC
    Transferida a Laboratorios Salvat, SA. Mayo 2008
  • INVENTORES (p.o. de firma): Pérez Payá, E., Canela, N., Orzáez, M., Pineda-Lucena, A., Bachs, O.
    TÍTULO: Péptidos inhibidores de la actividad catalítica del complejo ciclina A/kinasa 2 dependiente de ciclina.
    Nº DE REGISTRO: PCT/ES 2007/000366.  Data of file: 19/6/2007.ENTIDAD:  Centro de Investigación Príncipe Felipe/CSIC 
  • INVENTORES (p.o. de firma): Pérez Payá, E., Malet, G., Orzáez, M., Mondragón, L., Messeguer, A., Sanclimens, G., Moure, A. y Vicent, M.J.
    TÍTULO: Composición farmacéutica para inhibir la apoptosis.
    Nº DE REGISTRO: PCT/IB2006/003312.  Priority country: Spain. Priority date: 23 Nov 2006
    ENTIDAD:  Centro de Investigación Príncipe Felipe/CSIC

    INVENTORES (p.o. de firma): Pérez Payá, E., Malet, G., Orzáez, M., Mondragón, L., Messeguer, A., Sanclimens, G., Moure, A. y Vicent, M.J.
    TÍTULO: Compounds for use in the treatment of diseases based on the expression of toxic transcripts.
    Nº DE REGISTRO: 11758862.4 – 2107 PCT/ES2011070159.  Priority country: ES/26.03.10/ESA 201030462
    ENTIDAD:  Valentia Biopharma

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