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Apoptosis en Cáncer
Unidad de Bioquímica. Departamento Ciències Fisiològiques II
IDIBELL - Universidad de Barcelona

 

Galeria de imágenes: Joan Gil y Gabriel Pons

 

 

 

 

 

Galeria de imágenes: Joan Gil y Gabriel Pons

 

Grupo coordinado por Joan Gil y Gabriel Pons

Unidad de Bioquímica. Departamento Ciències Fisiològiques II
Campus de Bellvitge
Institut d’Investigacions Biomèdiques de Bellvitge (IDIBELL) - Universidad de Barcelona
Pavelló de Govem, 4a planta
C/ Feixa Llarga s/n
08907 - L`Hospitalet de Llobregat


http://www.ub.es/dpfisii/grups_recerca/recerca/gil.htm


Miembros del grupo

RESPONSABLES:
Dr. Joan Gil Santano
Lab. 4173 Telf. +34 93.402.90.95
e-mail: jgil@ub.edu

Dr. Gabriel Pons Irazazábal
Lab. 4174 Telf. +34 93.402.90.95
e-mail: gpons@ub.edu

LABORATORIO:
Dr. Daniel Iglesias Serret
Contrato Post-doctoral, Fundación José Carreras
e-mail: daniiglesias@ub.edu

Mercè de Frias Sánchez
Becaria predoctoral
e-mail: mercedefrias@ub.edu

Ana Maria Cosialls Castel
Becaria predoctoral, FPI
e-mail: anamcosialls@ub.edu

Diana Maria González Gironès
Becaria predoctoral, FPU
e-mail: dianagonzalezgirones@ub.edu

Alba Pérez Perarnau
Becaria predoctoral, FPU
e-mail: albaperez@ub.edu

Camila Rubio Patiño
Becaria predoctoral, FPI
e-mail: camilarubiop@ub.edu

Lab 4175. Telf. +34 93.403.58.23

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Líneas de Investigación

Investigación de las bases moleculares de la proliferación, diferenciación celular y apoptosis.

Desde hace varios años el grupo trabaja en una línea de investigación centrada en el estudio de las bases moleculares y celulares de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC). La LLC es la leucemia más común en adultos de países occidentales y actualmente no tiene curación, por ello es de especial interés el estudio y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

Durante estos años se han analizado el efecto de diversas drogas en la apoptosis de las células de LLC, con especial atención en las drogas que actúan en la vía de p53, como la Nutlin-3a, o en la familia de proteínas de Bcl-2, y se han estudiado sus mecanismos moleculares de inducción de apoptosis. También se han estudiado las vías y redes de transducción de señales de supervivencia en la LLC, y el efecto que los inhibidores de éstas vías pueden tener sobre la viabilidad de la células de LLC, como por ejemplo los inhibidores de la vía PI3K/Akt.

Entre las aportaciones más interesantes por su aplicabilidad a la terapia de la LLC, destaca la descripción de nuevos agentes inductores de apoptosis en la LLC, como la  acadesina. El conocimiento de las bases moleculares de la apoptosis de las células de LLC, podría proporcionar información importante para encontrar nuevas dianas terapéuticas que podrían extenderse a otras leucemias y cánceres, y el desarrollo de nuevas terapias individualizadas para la LLC.

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Publicaciones (últimos 6 años)


Coll-Mulet L, Santidrián AF, Cosialls AM, Iglesias-Serret D, de Frias M, Grau J, Menoyo A, González-Barca E, Pons G, Domingo A, Gil J.
Multiplex ligation-dependent probe amplification for detection of genomic alterations in chronic lymphocytic leukaemia.
Br J Haematol. 2008 Sep;142(5):793-801.


Santidrián AF, Cosialls AM, Coll-Mulet L, Iglesias-Serret D, de Frias M, González-Gironès DM, Campàs C, Domingo A, Pons G, Gil J.
The potential anticancer agent PK11195 induces apoptosis irrespective of p53 and ATM status in chronic lymphocytic leukemia cells.
Haematologica. 2007 Dec;92(12):1631-8.


Iglesias-Serret D, de Frias M, Santidrián AF, Coll-Mulet L, Cosialls AM, Barragán M, Domingo A, Gil J, Pons G.
Regulation of the proapoptotic BH3-only protein BIM by glucocorticoids, survival signals and proteasome in chronic lymphocytic leukemia cells.
Leukemia. 2007 Feb;21(2):281-7. Epub 2006 Dec 7.


Campàs C, Cosialls AM, Barragán M, Iglesias-Serret D, Santidrián AF, Coll-Mulet L, de Frias M, Domingo A, Pons G, Gil J.
Bcl-2 inhibitors induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells.
Exp Hematol. 2006 Dec;34(12):1663-9.


Barragán M, de Frias M, Iglesias-Serret D, Campàs C, Castaño E, Santidrián AF, Coll-Mulet L, Cosialls AM, Domingo A, Pons G, Gil J.
Regulation of Akt/PKB by phosphatidylinositol 3-kinase-dependent and -independent pathways in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells: role of protein kinase Cb.
J Leukoc Biol. 2006 Dec;80(6):1473-9.


Coll-Mulet L, Iglesias-Serret D, Santidrián AF, Cosialls AM, de Frias M, Castaño E, Campàs C, Barragán M, de Sevilla AF, Domingo A, Vassilev LT, Pons G, Gil J.
MDM2 antagonists activate p53 and synergize with genotoxic drugs in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells.
Blood. 2006 May 15;107(10):4109-14.


Iglesias-Serret D, Coll-Mulet L, Santidrián AF, Navarro-Sabaté A, Domingo A, Pons G, Gil J.
Re: Prognostic significance of a short sequence insertion in the MCL-1 promoter in chronic lymphocytic leukemia.
J Natl Cancer Inst. 2005 Jul 20;97(14):1090-1; author reply 1093-5.


Campàs, C., Santidrián, AF., Domingo, A., Gil, J.
Acadesine induces apoptosis in B cells from mantle cells limphoma and splenic marginal zone.
Leukemia 19(2):292-294, 2005.


López, J.M., Fernández, M, Piqué, M. & Gil,.
Aspirin-induced apoptosis is not mediated by peroxisome proliferator-activated receptor delta.
Mol Cell Biochem 370, 2004.


Pastor-Anglada, M, Molina-Arcas, M., Casado, F.J., Bellosillo, B., Colomer, D., & Gil, J.
Nucleoside transporters in chronic lymphocytic leukemia.
Leukemia 18: 385-393, 2004.


Barragán M, Campàs C, Bellosillo B, Gil J.
Protein kinases in the regulation of apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Leuk Lymphoma. 2003 Nov;44(11):1865-70. Review.


Iglesias-Serret D, Piqué M, Gil J, Pons G, López JM.
Transcriptional and translational control of Mcl-1 during apoptosis.
Arch Biochem Biophys. 2003 Sep 15;417(2):141-52.


Castaño E, Gil J.
15-deoxy-delta12,14 prostaglandin J2 synergizes with phorbol ester to induce proliferation in Swiss 3T3 cells independently of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and PGD2 receptors.
J Cell Physiol. 2003 Jun;195(3):421-7.


López-Blanco, J.M., Campàs, C., Santidrián, A.F. & Gil, J.
5-Aminoimidazole- 4-carboxamide riboside induces apoptosis in Jurkat cells, but the AMP-activated protein kinase is not involved.
Biochem. J.370 :1027-1032, 2003.


Campàs C, Lopez JM, Santidrián AF, Barragán M, Bellosillo B, Colomer D, Gil J.
Acadesine activates AMPK and induces apoptosis in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells but not in T lymphocytes.
Blood. 2003 May 1;101(9):3674-80. Epub 2003 Jan 9.


Piqué, M., Castaño, E., Bellosillo, B, Pons, G. & Gil, J.
Aspirin induces apoptosis independently of p38 Mitogen-activated protein kinase in hematopoietic cell lines.
Analytical Pharmacology 3:33-39, 2003.


Campàs C, Dalmau M, Montaner B, Barragán M, Bellosillo B, Colomer D, Pons G, Pérez-Tomás R, Gil J.
Prodigiosin induces apoptosis of B and T cells from B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Leukemia. 2003 Apr;17(4):746-50.

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Proyectos de Investigación y Contratos


Entidad financiadora: Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) del Instituto de Salud Carlos III, MSC.
Investigador principal: Joan Gil.
Duración: 2007-2009.


Apoptosi i Càncer
Entidad financiadora: AGAUR-Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca, Departament d’Universitats, Recerca i Societat de la Informació.
Investigador Principal: Joan Gil Santano.
Duración: 2005-2008.


Nuevas dianas terapéuticas y redes de señalización en la regulación de la apoptosis en la leucemia linfocítica crónica de células B.
Entidad financiadora: CICY - Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT).Programa Nacional de Biomedicina.
Investigador Principal: Joan Gil Santano.
Duración: 2008-2010.


Acadesina, nuevo agente proapoptótico en enfermedades linfoproliferativas de células B.
Entidad financiadora: Advanced In Vitro Cell Technologies S.L. FBG-302879.
Investigador Principal: Joan Gil Santano.
Duración: 2009.

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Patentes


Nuevo uso terapéutico del ribósido de 5-aminoimidazol-4-carboxamida (acadesina)
J.M. López Blanco, M. Campàs i Moya, J. Gil Santano.
Universitat De Barcelona
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Tesis Doctorales

EN CURSO

PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA APOPTOSIS COMO NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B.
DOCTORANDA: Ana Mª Cosialls Castel.

REGULACIÓN DE LA RED PKC/PI3-quinasa/Akt: POSIBLE DIANA TERAPÉUTICA PARA LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B.
DOCTORANDA: Mercè de Frias Sánchez.

ACADESINA Y NUEVOS AGENTES TERAPÉUTICOS PARA LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA. MECANISMO DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS.
DOCTORANDA: Diana González-Gironès.

ESTUDIO DE LA VÍA DE P53 EN LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA.
DOCTORANDA: Alba Pérez Perarnau.

REGULACIÓN DE BIM Y OTROS GENES PROAPOPTÓTICOS POR GLUCOCORTICOIDES EN LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA Y LÍNEAS CELULARES LEUCÉMICAS.
DOCTORANDA: Camila Rubio Patiño.

REALIZADAS (últimos 5 años)

ESTUDIO DE LA VÍA DE P53 EN LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B.
DOCTORANDO: Llorenç Coll Mulet.
Año: 2007
El objetivo de esta tesis doctoral ha sido estudiar la implicación de la vía de p53 en la inducción de apoptosis por los inhibidores de MDM2 los inhibidores de HDAC en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Hemos analizado la activación de p53 y la inducción de apoptosis en células de LLC por las nutlinas, inhibidores del principal regulador negativo de p53, MDM2, y hemos estudiado su selectividad hacia las células tumorales y su capacidad de sobrepasar alteraciones en la vía de p53 que estén por encima de p53, como alteraciones en ATM. Hemos identificado las dianas transcripcionales de p53 en LLC mediante el análisis de los perfiles de expresión de genes tras el tratamiento con inhibidores de MDM2. También hemos analizado la capacidad de la técnica de MLPA para detectar deleciones de TP53 y ATM en LLC, y comparar los resultados con los de FISH, la técnica actual de diagnóstico en hospitales.
Y por último, hemos analizado el efecto y la dependencia de p53 de las combinaciones de los inhibidores del proteasoma con los inhibidores de MDM2 en la inducción de apoptosis en las células de LLC, y hemos analizado el efecto y la dependencia de p53 de las kendinas, inhibidores de HDAC, en la inducción de apoptosis en las células de LLC.

MECANISMOS DE INDUCCIÓN DE APOPTOSIS POR ACADESINA Y DROGAS DE ACCIÓN MITOCONDRIAL EN LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B (LLC-B).
DOCTORANDO: Antonio Fernández Santidrián.
Año:2006
El objetivo principal de la tesis fue estudiar el mecanismo de inducción de apoptosis por acadesina en las células de LLC. Hemos mostrado que la activación de AMPK, con otros activadores como fenformina o A-769662, es insuficiente para inducir apoptosis. Hemos observado que acadesina induce una caída del ATP intracelular. Además, hemos observado que acadesina induce apoptosis a través de la vía mitocondrial, y induce cambios en los miembros de la familia de BCL-2. Debido al trabajo desarrollado, hemos demostrado que acadesina también puede tener efectos sobre la linfocitosis in vivo de ratón, y aunque hay que esperar a los ensayos en humanos, éste es un dato esperanzador de cara a que tenga actividad después de una administración sistémica.
Además hemos estudiado otras drogas de acción mitocondrial. Hemos mostrado que 2-ME induce apoptosis a través de un mecanismo en el que podría estar implicado VDAC o canales de cloro mitocondriales. Sin embargo, las células B normales son igual de sensibles que las células de LLC. 2-ME induce los genes NOXA y PUMA. Otra droga de acción mitocondrial es PK11195, un ligando de PBR. Observamos que PK11195 induce apoptosis en las células B de LLC y también en los linfocitos B de donantes sanos, de manera p53-independiente.

CONTROL DE PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA APOPTOSIS EN CÉLULAS LEUCÉMICAS.
DOCTORANDO. Daniel Iglesias i Serret.
AÑO: 2005.
El proyecto de investigación de la tesis doctoral, tiene como objetivo, el estudio del control de la transcripción y regulación traduccional de proteínas reguladoras de la apoptosis de la familia de Bcl-2 (como Mcl-1 y BIM) y de la familia de las IAPs (como XIAP), durante las apoptosis inducida por diferentes estímulos, como la aspirina y otras drogas pro-apoptóticas, y durante la inducción de la supervivencia inducida por diferentes factores, en células proliferantes de origen linfático. También se investigan las vías de transducción de señales (PKC, MAPK, PI3K/ AKT, NFkB) implicadas en la respuesta a señales extracelulares y que comportan cambios en la transcripción de genes y modificaciones postraduccionales de proteínas implicadas en la regulación de la apoptosis. Se utilizan como modelos celulares la línea derivada de de linfocitos T Jurkat y cultivos primarios de linfocitos de leucemia linfática crónica de células B.

BASES MOLECULARES DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B. BÚSQUEDA DE NUEVOS AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS.
DOCTORANDA. Clara Campás i Moya.
AÑO: 2004.
La leucemia linfática crónica (LLC) es un síndrome linfoproliferativo que se caracteriza por el acumulo progresivo de linfocitos B CD5+ en fase Go del ciclo celular. Es aún hoy una enfermedad incurable y el exceso de células monoclonales se atribuye a una disminución en la muerte celular. Los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer inducen la muerte de las células tumorales por apoptosis. Los estudios ex vivo permiten analizar los mecanismos de acción de los fármacos actualmente usados en la terapia de la leucemia linfática crónica y buscar nuevos fármacos y nuevas dianas terapéuticas de la enfermedad. Todo ello ha de permitir mejorar e innovar la terapia de la LLC-B.

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