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Apoptosis en: Cáncer y otros sistemas
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II. Centro Mixto CSIC/UCM

 

Galeria de imágenes: Isabel Fabregat

 

 

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Galeria de imágenes: Isabel Fabregat

 

Galeria de imágenes: Isabel Fabregat

 

Grupo coordinado por Isabel Fabregat

IDIBELL-Institut de Recerca Oncològica (IRO).
Centre d´Oncologia Molecular
Gran Via s/n, Km 2,7.
08907 L ´Hospitalet, Barcelona

Tel. 34 932 607 828
Fax. 34 93 2607426
e mail: ifabregat@idibell.org

Web: www.idibell.org



Miembros del grupo

En el IDIBELL, Centre d’Oncologia Molecular:

Investigadora Senior:
Isabel Fabregat
e-mail: ifabregat@idibell.org

Investigadora postdoctoral:
Patricia Sancho
e-mail: psancho@idibell.org

Técnico Superior:
Esther Bertrán
e-mail: ebertran@idibell.org

Becarios:
Laia Caja
e-mail: lcaja@idibell.org
Jèssica Mainez
e-mail: jmainez@idibell.org
Conrad Ortiz
e-mail: cortiz@idibell.org

En la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular:

Profesores:
Margarita Fernández PhD.
e-mail: margafdz@farm.ucm.es
César Roncero PhD
e-mail: ceronce@farm.ucm.es
Aránzazu Sánchez PhD
e-mail: munozas@farm.ucm.es

Predoctorales:
Irene Carmona-Cuenca
e-mail: ircarcuen@farm.ucm.es
Adoración Martínez
e-mail: apalacian@farm.ucm.es
Amileth Suárez
e-mail: asuarez@farm.ucm.es

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Líneas de Investigación

1. PAPEL DUAL DEL TGF-BETA EN LA REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS EN HÍGADO. IMPLICACIÓN EN PROCESOS DE HEPATOCARCINOGÉNESIS

Durante los últimos años estamos estudiando los mecanismos que controlan la proliferación, diferenciación y muerte del hígado, utilizando como señales extracelulares TGF-beta, TNF-alfa, EGF y HGF y como modelo celular cultivos primarios de hepatocitos y líneas celulares de hepatoma. Hemos demostrado que el TGF-beta induce la producción de radicales de oxígeno y, como consecuencia, se produce un estrés oxidativo que conduce al inicio de un proceso de apoptosis. Dicho proceso requiere síntesis de novo de proteínas, implica cambios en el potencial de membrana mitocondrial, salida de citocromo c y activación de caspasas y es revertido por algunos mitógenos, como EGF. Como consecuencia del estrés oxidativo, disminuye la expresión de genes anti-apoptóticos, como bcl-xL. Entre los mecanismos que median la producción de ROS, hemos descrito que la familia de NADPH oxidasas (NOX) podrían jugar un importante papel. Actualmente estamos estudiando con detalle la regulación de NOXs por TGF-beta en células normales y tumorales. También estamos explorando la implicación de ERKs, PI3K/AKT, NF-kappaB, u otras señales, en los mecanismos que permiten a las células sobrevivir a los efectos apoptóticos del TGF-beta.

Pero el TGF-beta, además de inducir señales pro-apoptóticas, induce también señales de supervivencia, del balance entre estas señales depende el destino celular. Las señales de supervivencia están mediadas por activación autocrina del receptor de EGF. Las células que sobreviven a sus efectos apoptóticos inducen un proceso de transición epitelio-mesénquima, que aumenta la capacidad migratoria e invasiva de las células, contribuyendo a la progresión tumoral. Actualmente estamos explorando los mecanismos inducidos por TGF-beta que median la migración celular, en particular, tenemos interés en la ruta de CXCR4/SDF1. Además, hemos descrito recientemente que tras sufrir un proceso de transición epitelio-mesénquima los hepatocitos adquieren propiedades de células troncales (progenitoras) del hígado. Así, también estamos explorando el posible papel del TGF-beta en la fisiología y patología de las células progenitoras hepáticas.

 

2. PAPEL DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE HGF/MET EN LA PROLIFERACIÓN Y SUPERVIVENCIA DE LAS CÉLULAS PROGENITORAS ADULTAS HEPÁTICAS (CÉLULAS OVALES).

Recientemente, hemos iniciado una nueva línea de investigación cuyo objetivo es caracterizar la relevancia de la ruta mediada por HGF/Met en la biología de las células progenitoras hepáticas, así como los mecanismos que median sus efectos. Para ello hemos generado un modelo in vitro de líneas celulares derivadas de células ovales, con fenotipo salvaje y con una inactivación permanente de Met (Metflx/flx y Met-/-, respectivamente). Los resultados obtenidos hasta el momento demuestran que la ausencia de Met aumenta la sensibilidad a la apoptosis inducida por deprivación de suero y/o tratamiento con TGF-beta. Además, hemos demostrado la existencia de una regulación autocrina de HGF/Met y su implicación en la actividad antiapoptótica de Met en las células ovales. En estos momentos estamos profundizando en el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta diferencial a apoptosis en células Metflx/flx y Met-/-. Por otra parte, hemos observado que las células ovales expresan ligandos del EGFR, que también contribuyen a la supervivencia celular. Estamos llevando a cabo estudios para caracterizar si existe o no interacción cruzada entre estas dos rutas de supervivencia y su contribución al fenotipo celular. Por el momento, los resultados descartan una interacción directa, al menos a nivel de la transactivación de los receptores. No obstante, estamos profundizando en estos estudios para descartar posibles interacciones a otros niveles.

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Publicaciones (últimos 4 años):

- B. Herrera, M. M. Murillo, A. Álvarez-Barrientos, J. Beltrán, M. Fernández and I. Fabregat.
Source of radical oxygen species (ROS) in the apoptosis induced by transforming growth factor- b in fetal rat hepatocytes.
Free Radical in Biology & Medicine 2004 Jan 1;36(1):16-26.

- Valdes F, Murillo MM, Valverde AM, Herrera B, Sanchez A, Benito M, Fernandez M, Fabregat I..
Transforming growth factor- b induces both pro-apoptotic and survival signals in fetal rat hepatocytes.
Exp. Cell Res. 2004 Jan 1;292(1):209-18.

- B. Herrera, A. Álvarez-Barrientos, J. Beltrán, F. Valdés, I. Fabregat and M. Fernández.
Resistance to TGF- b -induced apoptosis in regenerating hepatocytes.
J. Cell. Physiol. Dec;201(3):385-92.

- A. Sánchez, V.M. Factor, L.A. Espinoza, I.S. Schroeder and S.S. Thorgeirsson. In vitro differentiation of rat liver derived stem cells results in sensitization to TNF-alpha-mediated apoptosis. Hepatology, 40, 590-599 (2004).

- Murillo MM, del Castillo G, Sanchez A, Fernandez M, Fabregat I.
Involvement of EGF receptor and c-Src in the survival signals induced by TGF-beta in hepatocytes.
Oncogene. 2005 Jun 30;24(28):4580-7.

- Carmona-Cuenca I, Herrera B, Ventura JJ, Roncero C, Fernandez M, Fabregat I.
EGF blocks NADPH oxidase activation by TGF-beta in fetal rat hepatocytes, impairing oxidative stress, and cell death.
J Cell Physiol. 2006 May;207(2):322-3.

- G. del Castillo, M.M. Murillo, A. Alvarez-Barrientos, E. Bertran, M. Fernández, A. Sánchez and I. Fabregat.
Autocrine production of TGF-ß confers resistance to apoptosis after an epithelial-mesenchymal transition process in hepatocytes: role of EGF receptor ligands.
Exp. Cell Res. 2006 Sep 10;312(15):2860-71.

- L. Caja, C. Ortiz, E. Bertran, M.M. Murillo, M.J. Miró-Obradors, E. Palacios and I. Fabregat. Differential intracellular signalling induced by TGF-beta in rat adult hepatocytes and hepatoma cells: implications in liver carcinogenesis. Cell Signal 19, 683-694 (2007).

- I. Fabregat, C. Roncero, M and M. Fernández. Survival and apoptosis: a dysregulated balance in liver cancer. Liver Int, 27, 155-162 (2007)

- M.M. Murillo, I. Carmona-Cuenca, G. del Castillo, C. Ortiz, C. Roncero, A. Sánchez, M. Fernández and I. Fabregat. Activation of NADPH oxidase by transforming growth factor-beta in hepatocytes mediates up-regulation of epidermal growth factor receptor ligands through a nuclear factor-kappaB-dpendent mechanism. Biochem J, 405, 251-259 (2007).

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Proyectos (2004- actualidad)

- Estudio de las señales pro- y anti-apoptóticas inducidas por TGF-beta en hepatocitos.
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia y Tecnología BMC2003-00524.
Duración: 2004-2006.
Investigador Principal: Dra. Isabel Fabregat Romero.

- Relevancia de las rutas de señalización mediadas por HGF/c-met en la biología de las células madre hepáticas:posibles implicaciones terapéuticas.
Entidad financiadora: Comunidad de Madrid GR/SAL/0578/200.
Duración: 2005.
Investigador Principal: Aránzazu Sánchez Muñoz.

- Grupo Consolidado de Apoptosis y Cáncer.
Entidad financiadora: Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), 2005SGR00549.
Duración: 2005-2007.
Investigador Principal: Dr. Joan Gil Santano.

- Mecanismos moleculares que regulan la proliferación, diferenciación y muerte de las células hepáticas. Programa de Creación y Consolidación de Grupos de Investigación.
Entidad financiadora: UCM-CAM (UCM-CAM 2005-920359.
Duración: 2006-2007.
Investigador Principal: Dra. Margarita Fernández García de Castro.

- La ruta HGF/c-met como moduladora de la biología de células progenitoras hepáticas. Implicaciones en regeneración.
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia y Tecnología SAF2006-12025.
Duración: Oct 2006-Oct 2009.
Investigador Principal: Dra. Aránzazu Sánchez Muñoz.

- Estudio de las señales pro- y anti-apoptóticas inducidas por TGF-beta en hepatocitos. Implicaciones en la fisio-patología del hígado.
Entidad financiadora: bMinisterio de Ciencia y Tecnología BFU2006-01036b.
Duración: Oct 2006-Oct 2009.
Investigador Principal: Dra. Isabel Fabregat Romero.

- Red temática de Investigación Cooperativa de Cáncer.
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III.
Duración: desde 2007 (posible prórroga hasta 2010).
Investigador Principal: Eugenio Santos de Dios. Grupo en el IDIBELL liderado por Joan Gil Santano.

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Tesis Doctorales

Papel del factor de crecimiento transformante tipo beta sobre los procesos de proliferación, diferenciación y muerte celular en hepatocitos fetales de rata.
Doctoranda: Dña. Aránzazu Sánchez. Septiembre de 1998.
Sobresaliente Cum Laude. Premio Extraordinario de Doctorado.
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.

Papel de los radicales de oxígeno y de la mitocondria en la apoptosis inducida por TGF-beta en hepatocitos.
Doctoranda: Dña. Blanca Herrera. Enero 2003.
Sobresaliente Cum Laude.
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.
Premio Nacional Real Academia de Doctores. Premio Extraordinario de Doctorado.

Mecanismos que confieren resistencia a la apoptosis inducida por TGF-beta en hepatocitos.
Doctorando: Francisco Valdés. Noviembre del 2003.
Sobresaliente Cum Laude.
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid
.
Premio Extraordinario de Doctorado.

El TGF-beta como inductor de supervivencia en hepatocitos: pápel del receptor del EGF.
Doctorando: MIiguel Manuel Murillo Martín. 2007.
Sobresaliente Cum Laude.
Facultad de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid
.
Premio Nacional Real Academia de Doctores.

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